Oriundo de Nueva Orleans, Isaacson obtuvo su B.A. en historia y literatura en la Universidad Harvard en 1974. Posteriormente fue usufructuario de una beca Rhodes en el Pembroke College de la Universidad de Oxford.
Comenzó su carrera periodística en el Sunday Times de Londres. Posteriormente fue presidente y CEO de la CNN y editor gerente de Time Magazine.
Ocupó también cargos públicos: en 2005, en su estado natal trabajó en la Louisiana Recovery Authority, a cargo de la recuperación tras el desastre del huracán Katrina. Dos años después integró el comité de amistad EE. UU. - Palestina. Hillary Clinton lo nombró vicepresidente de Partners for a New Beginning, en procura de lograr asociaciones público-privadas en el mundo musulmán. También copreside la mesa de diálogo EE. UU. - Vietnam. En 2009, Obama lo nombró presidente del Broadcasting Board of Governors, que administra La Voz de América, Radio Europa Libre y otras radioemisoras internacionales.
En la actualidad es presidente y CEO del Aspen Institute, un centro de estudios políticos y educativos en Washington, D.C.